Понимание генетической изменчивости человека - Серия дополнений к учебным программам NIH - Книжная полка NCBI

Генетика - это научное исследование наследственных вариаций. Таким образом, генетика человека - это научное исследование унаследованных человеческих вариаций.

Книжная полка NCBI. Служба Национальной медицинской библиотеки, Национальные институты здравоохранения.

Национальные институты здоровья (США); Учебный план биологических наук. Серия дополнений к учебным программам NIH [Интернет]. Bethesda (MD): Национальные институты здравоохранения (США); 2007 г.

Серия дополнений к учебным программам NIH [Интернет].

Понимание генетической изменчивости человека

Генетика- это научное исследование наследственных вариаций. Таким образом, генетика человека- это научное исследование унаследованных человеческих вариаций.

Зачем изучать генетику человека? Одна из причин - просто интерес к лучшему пониманию самих себя. Как ветвь генетики, генетика человека занимается тем, что большинство из нас считает наиболее интересным видом на Земле: Homo sapiens. Но наш интерес к генетике человека не ограничивается границами видов, поскольку то, что мы узнаем о генетических вариациях человека, их источниках и передаче, неизбежно способствует нашему пониманию генетики в целом, так же как изучение вариаций у других видов дает нам информацию. понимание нашего собственного.

Вторая причина изучения генетики человека - ее практическая ценность для благосостояния человека. В этом смысле генетика человека - скорее прикладная наука, чем фундаментальная. Одним из преимуществ изучения генетической изменчивости человека является открытие и описание генетического вклада во многие болезни человека. Это становится все более мощной мотивацией в свете нашего растущего понимания вклада генов в развитие таких заболеваний, как рак, болезни сердца и диабет. Фактически, в прошлом общество было готово и продолжает платить значительные суммы денег за исследования в этой области, прежде всего из-за того, что оно считает, что такие исследования имеют огромный потенциал для улучшения здоровья человека. Это восприятие и его реализация в открытиях последних 20 лет,привели к заметному увеличению числа людей и организаций, занимающихся генетикой человека.

Вторая причина изучения генетики человека связана с первой. Стремление разработать медицинские методы, которые могут облегчить страдания, связанные с болезнями человека, оказало сильную поддержку фундаментальным исследованиям. Многие основные биологические явления были обнаружены и описаны в ходе исследований конкретных болезненных состояний. Классическим примером являются знания о половых хромосомах человека, полученные в результате изучения пациентов с аномалиями половых хромосом. Более актуальный пример - наше быстро растущее понимание механизмов, регулирующих рост и размножение клеток, понимание, которое мы получили в основном благодаря изучению генов, которые при мутации увеличивают риск рака.

Точно так же результаты фундаментальных исследований информируют и стимулируют исследования болезней человека. Например, разработка методов рекомбинантной ДНК (рис. 3) быстро изменила изучение генетики человека, что в конечном итоге позволило ученым изучать подробную структуру и функции отдельных генов человека, а также манипулировать этими генами множеством ранее невообразимых способов. .

Рисунок 3

Рекомбинантные методы изменили изучение генетики человека.

Третья причина изучения генетики человека заключается в том, что она дает нам мощный инструмент для понимания и описания эволюции человека. В свое время данные физической антропологии (включая информацию о цвете кожи, строении тела и чертах лица) были единственным источником информации, доступной ученым, заинтересованным в отслеживании эволюционной истории человека. Однако сегодня у исследователей есть множество генетических данных, в том числе молекулярных, которые можно использовать в своей работе.

Как ученые изучают генетические вариации человека?

Два исследовательских подхода были исторически важны, помогая исследователям понять биологическую основу наследственности. Первый из этих подходов, генетика передачи, включал скрещивание организмов и изучение признаков потомства для разработки гипотез о механизмах наследования. Эта работа продемонстрировала, что по крайней мере у некоторых организмов наследственность подчиняется нескольким определенным и довольно простым правилам.

Второй подход заключался в использовании цитологических методов для изучения механизмов и процессов клеточного воспроизводства. Этот подход заложил прочную основу для более концептуального понимания наследования, которое возникло в результате генетики передачи. К началу 1900-х годов цитологи продемонстрировали, что наследственность является следствием генетической преемственности клеток путем деления клеток, определили гаметы как носители, передающие генетическую информацию от одного поколения к другому, и собрали убедительные доказательства центральной роли ядро и хромосомы в наследственности.

Какими бы важными они ни были, методов генетики и цитологии передачи было недостаточно, чтобы помочь ученым понять генетические вариации человека на том уровне детализации, который теперь возможен. Центральное преимущество, которое предлагают современные молекулярные методы, заключается в том, что они позволяют исследователям непосредственно изучать ДНК. До разработки этих методов ученые, изучающие генетические вариации человека, были вынуждены делать выводы о молекулярных отличиях от фенотипов, продуцируемых мутантными генами. Более того, поскольку гены, связанные с большинством одногеновых заболеваний, относительно редки, они могут быть изучены только в небольшом количестве семей. Многие из признаков, связанных с этими генами, также являются рецессивными и поэтому не могут быть обнаружены у людей с гетерозиготными генотипами. В отличие от исследователей, работающих с другими видами,Человеческие генетики ограничены этическими соображениями от проведения экспериментальных скрещиваний "произвольно" на людях. Кроме того, человеческие поколения составляют от 20 до 40 лет, что слишком медленно, чтобы быть полезными в классических экспериментах по селекции. Все эти ограничения сделали идентификацию и изучение генов у людей утомительным и медленным.

Однако за последние 50 лет, начиная с открытия структуры ДНК и значительно ускорившись с развитием методов рекомбинантной ДНК в середине 1970-х, растущий набор молекулярных методов сделал прямое изучение ДНК человека реальностью. Ключевыми среди этих методов являются рестрикционный анализ и молекулярная рекомбинация, которые позволяют исследователям разрезать и воссоединять молекулы ДНК высокоспецифическими и предсказуемыми способами; методы амплификации, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР), которые позволяют делать неограниченное количество копий любого фрагмента ДНК; методы гибридизации, такие как флуоресцентная гибридизация in situ, которые позволяют ученым сравнивать образцы ДНК из разных источников и определять местонахождение конкретных базовых последовательностей в образцах;и методы автоматического секвенирования, которые сегодня позволяют рабочим секвенировать геном человека с беспрецедентной скоростью.

В ближайшем будущем появятся еще более мощные методы, методы, которые, как ожидают ученые, окажут огромное влияние на будущее как исследований, так и клинической генетики. Один из таких методов, технология ДНК-чипов(также называемая технологией микрочипов ДНК), представляет собой революционно новый инструмент, предназначенный для выявления мутаций в генах или изучения экспрессии десятков тысяч генов в одном эксперименте.

In one application of this technology, the chip is designed to detect mutations in a particular gene. The DNA microchip consists of a small glass plate encased in plastic. It is manufactured using a process similar to the process used to make computer microchips. On its surface, it contains synthetic single-stranded DNA sequences identical to that of the normal gene and all possible mutations of that gene. To determine whether an individual possesses a mutation in the gene, a scientist first obtains a sample of DNA from the person's blood, as well as a sample of DNA that does not contain a mutation in that gene. After denaturing, or separating, the DNA samples into single strands and cutting them into smaller, more manageable fragments, the scientist labels the fragments with fluorescent dyes: the person's DNA with red dye and the normal DNA with green dye. Both sets of labeled DNA are allowed to hybridize, or bind, to the synthetic DNA on the chip. If the person does not have a mutation in the gene, both DNA samples will hybridize equivalently to the chip and the chip will appear uniformly yellow. However, if the person does possess a mutation, the mutant sequence on the chip will hybridize to the patient's sample, but not to the normal DNA, causing it (the chip) to appear red in that area. The scientist can then examine this area more closely to confirm that a mutation is present.

Технология микрочипов ДНК также позволяет ученым одновременно исследовать активность тысяч генов в разных типах клеток, что поможет исследователям определить сложные функциональные отношения, существующие между отдельными генами. Этот тип анализа включает размещение небольших фрагментов ДНК из сотен или тысяч генов на одном предметном стекле микроскопа, а затем позволяет флуоресцентно меченным молекулам мРНК из определенного типа клеток гибридизоваться с ними. Измеряя флуоресценцию каждого пятна на слайде, ученые могут определить, насколько активны различные гены в этом типе клеток. Сильная флуоресценция указывает на то, что многие молекулы мРНК гибридизуются с геном и, следовательно, что ген очень активен в этом типе клеток. И наоборот, отсутствие флуоресценции указывает на то, что ни одна из клеток неМолекулы мРНК s гибридизуются с геном, и что ген неактивен в этом типе клеток.

Хотя эти технологии все еще относительно новы и используются в основном для исследований, ученые ожидают, что однажды они найдут важное клиническое применение. Например, технология ДНК-чипов может значительно сократить время и расходы, связанные с генетическим тестированием. Эта или другие подобные технологии могут однажды помочь определить индивидуальный риск развития многих типов наследственного рака, а также других распространенных заболеваний, таких как болезни сердца и диабет. Точно так же ученые однажды смогут классифицировать человеческие раковые заболевания на основе паттернов активности генов в опухолевых клетках, а затем смогут разработать стратегии лечения, нацеленные непосредственно на каждый конкретный тип рака.

Насколько велико генетическое разнообразие людей?

Homo sapiens- относительно молодой вид, и у него не было столько времени, чтобы накопить генетические вариации, как у подавляющего большинства видов на Земле, большинство из которых появились раньше людей на огромные промежутки времени. Тем не менее, у нашего вида существует значительная генетическая изменчивость. Геном человека состоит примерно из 3 × 10 9 пар оснований ДНК, и степень генетической изменчивости человека такова, что никакие два человека, за исключением однояйцевых близнецов, никогда не были или не будут генетически идентичными. Между любыми двумя людьми степень генетической изменчивости - биохимической индивидуальности - составляет около 0,1 процента. Это означает, что примерно одна пара оснований из каждой 1000 будет отличаться у любых двух людей. Любые два (диплоидных) человека имеют примерно 6 × 10 6 различных пар оснований, что является важной причиной для разработки автоматизированных процедур анализа генетической изменчивости.

Наиболее распространенные полиморфизмы(или генетические различия) в геноме человека - это различия в одной паре оснований. Ученые называют эти различия SNP для однонуклеотидных полиморфизмов. Когда сравниваются два разных гаплоидных генома, SNP встречаются в среднем примерно на каждые 1000 оснований. Другие типы полиморфизмов - например, различия в количестве копий, вставках, делециях, дупликациях и перестановках - также встречаются, но гораздо реже.

Несмотря на генетические различия между людьми, у всех людей есть большая часть общей генетической информации. Эти сходства помогают определить нас как вид. Более того, генетическая изменчивость по всему миру распространяется довольно непрерывно; между группами населения нет резких, прерывистых границ. Фактически, результаты исследований неизменно демонстрируют, что около 85 процентов всех генетических вариаций человека существует вчеловеческих популяциях, тогда как междупопуляциями существует лишь около 15 процентов вариаций (рис. 4). То есть исследования показывают, что Homo sapiensэто один непрерывно изменчивый, скрещивающийся вид. Продолжающееся исследование генетической изменчивости человека даже привело биологов и антропологов к переосмыслению традиционных представлений о человеческих расовых группах. Степень генетической изменчивости между этими традиционными классификациями фактически падает ниже уровня, который таксономисты используют для обозначения подвидов, таксономической категории для других видов, которая соответствует обозначению расы в Homo sapiens. Это открытие заставило некоторых биологов серьезно усомниться в достоверности расы как биологической конструкции.

Рисунок 4

Большинство вариаций происходит внутри популяций.

Анализ генетической изменчивости человека также подтверждает, что люди разделяют большую часть своей генетической информации с остальным миром природы - показатель родства всей жизни по происхождению с модификацией от общих предков. Высококонсервативный характер многих генетических регионов на значительном эволюционном расстоянии особенно очевиден в генах, связанных с развитием. Например, мутации в исправленномгене вызывают аномалии развития у Drosophila, а мутации в исправленномгомологе у людей вызывают аналогичные структурные деформации в развивающемся человеческом эмбрионе.

Генетики использовали реальность эволюционной консервации для обнаружения генетических вариаций, связанных с некоторыми видами рака. Например, мутации в генах, ответственных за восстановление несовпадений ДНК, возникающих во время репликации ДНК, связаны с одной формой рака толстой кишки. Эти несовпадающие гены репарации сохранены в эволюционной истории вплоть до бактерии Escherichia coli, где гены обозначены как Mutl и Muts. Генетики подозревали, что эта форма рака толстой кишки связана с неудачей восстановления несоответствия, и использовали известные последовательности из E. coli.гены для исследования генома человека на предмет гомологичных последовательностей. Эта работа в конечном итоге привела к идентификации гена, который связан с повышенным риском рака толстой кишки.

Каково значение генетической изменчивости человека?

Почти все генетические вариации человека относительно незначительны с биологической точки зрения; то есть не имеет адаптивного значения. Некоторые вариации (например, нейтральная мутация) изменяют аминокислотную последовательность полученного белка, но не вызывают заметных изменений в его функции. Другой вариант (например, молчащая мутация) даже не изменяет аминокислотную последовательность. Кроме того, только небольшой процент последовательностей ДНК в геноме человека представляют собой кодирующие последовательности (последовательности, которые в конечном итоге транслируются в белок) или регуляторные последовательности (последовательности, которые могут влиять на уровень, время и тканевую специфичность экспрессии гена). Различия, которые происходят в других частях ДНК - в подавляющем большинстве ДНК, не имеющей известной функции - не имеют никакого влияния.

Однако некоторые генетические вариации могут быть положительными, что дает преимущество в меняющейся среде. Классическим примером из школьной программы биологии является мутация серповидного гемоглобина, который в гетерозиготном состоянии обеспечивает селективное преимущество в районах, где малярия является эндемичной.

Более свежие примеры включают мутации в гене CCR5, которые, по-видимому, обеспечивают защиту от СПИДа. Ген CCR5кодирует белок на поверхности иммунных клеток человека. ВИЧ, вирус, вызывающий СПИД, заражает иммунные клетки, связываясь с этим белком и другим белком на поверхности этих клеток. Мутации в гене CCR5, которые изменяют уровень его экспрессии или структуру полученного белка, могут уменьшить ВИЧ-инфекцию. Ранние исследования одного генетического варианта показывают, что он, возможно, стал очень частым в Северной Европе около 700 лет назад, примерно во время европейской эпидемии бубонной чумы. Это открытие привело некоторых ученых к гипотезе о том, что мутация CCR5 могла обеспечить защиту от инфекции, вызваннойYersinia pestis, бактерия, вызывающая чуму. Тот факт, что и ВИЧ, и Y. pestisинфицируют макрофаги, поддерживает аргумент в пользу избирательного преимущества этого генетического варианта.

Истории о серповидных клетках и СПИДе / чуме напоминают нам, что биологическое значение генетической изменчивости зависит от среды, в которой экспрессируются гены. Это также напоминает нам, что дифференциальный отбор и эволюция не могли бы происходить в отсутствие генетической изменчивости внутри вида.

Некоторые генетические вариации, конечно, связаны с заболеванием, о чем нам напоминают классические моногенные нарушения, такие как серповидноклеточная анемия, муковисцидоз и мышечная дистрофия Дюшенна. Все чаще исследования также выявляют генетические вариации, связанные с более распространенными заболеваниями, которые являются одними из основных причин болезней и смерти в развитых странах, - такими заболеваниями, как болезни сердца, рак, диабет, а также психические расстройства, такие как шизофрения и биполярное заболевание (маниакальное заболевание). депрессия). В то время как такие расстройства, как муковисцидоз или болезнь Хантингтона, возникают в результате мутации одного гена и проявляются практически во всех средах, более распространенные заболевания возникают в результате взаимодействия нескольких генов и переменных окружающей среды. Поэтому такие заболевания называют полигеннымиимногофакторный. Фактически, подавляющее большинство человеческих черт, болезней и т. Д. Являются многофакторными.

Генетические различия между относительно редкими одногенными заболеваниями и более распространенными многофакторными заболеваниями значительны. Генетические вариации, лежащие в основе одногенных нарушений, как правило, относительно недавние, и они часто оказывают серьезное пагубное воздействие, существенно нарушая гомеостаз. Такие расстройства также обычно сказываются на ранних этапах жизни, часто еще до конца детства. Напротив, генетические вариации, лежащие в основе общих многофакторных заболеваний, обычно имеют более старое происхождение и оказывают меньшее, более постепенное влияние на гомеостаз. Они также обычно начинаются во взрослом возрасте.Последние две характеристики делают способность обнаруживать генетические вариации, которые предрасполагают / повышают риск распространенных заболеваний, особенно ценной, потому что у людей есть время изменить свое поведение таким образом, чтобы снизить вероятность развития болезни, даже на фоне генетической предрасположенности.

Как наше понимание генетических вариаций человека влияет на медицину?

Как отмечалось ранее, одним из преимуществ понимания генетической изменчивости человека является его практическая ценность для понимания и укрепления здоровья, а также для понимания болезней и борьбы с ними. Наверное, нельзя переоценить важность этого преимущества. Во-первых, как показано на рисунке 5, практически каждая болезнь человека имеет генетический компонент. При некоторых заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Тея-Сакса и муковисцидоз, этот компонент очень велик. При других заболеваниях, таких как рак, диабет и болезни сердца, генетическая составляющая более скромная. Фактически, мы обычно не думаем об этих заболеваниях как о «генетических заболеваниях», потому что мы наследуем не уверенность в развитии болезни, а только предрасположенность к ее развитию.

Рисунок 5.

Практически все болезни человека, за исключением, возможно, травм, имеют генетический компонент.

В других болезнях генетический компонент очень невелик. Однако решающим моментом является то, что он есть. Даже инфекционные заболевания, которые мы традиционно относим к совершенно другой категории, чем генетические нарушения, имеют реальный, хотя и небольшой, генетический компонент. Например, как показывает пример CCR5, описанный ранее, даже на СПИД влияет генотип человека. Фактически, некоторые люди обладают генетической устойчивостью к ВИЧ-инфекции в результате ношения варианта гена CCR5.

Во-вторых, каждый из нас подвержен определенному генетическому риску и поэтому может извлечь выгоду, по крайней мере теоретически, из прогресса, которого достигли ученые в понимании и изучении того, как реагировать на эти риски. По оценкам ученых, каждый из нас несет от 5 до 50 мутаций, несущих определенный риск заболевания или инвалидности. Некоторые из нас могут не испытывать негативных последствий от мутаций, которые мы несем, либо потому, что мы не живем достаточно долго, чтобы это произошло, либо потому, что мы не могли подвергаться воздействию соответствующих триггеров окружающей среды. Однако реальность такова, что потенциальные негативные последствия со стороны наших генов существуют для каждого из нас.

Как современная генетика помогает нам бороться с болезнями человека? Как показано на рисунке 6, современный генетический анализ болезни человека начинается с картирования и клонирования связанного гена или генов. Одними из самых ранних генов заболевания, которые должны были быть картированы и клонированы, были гены, связанные с мышечной дистрофией Дюшенна, ретинобластомой и кистозным фиброзом. Совсем недавно ученые объявили о клонировании генов рака груди, диабета и болезни Паркинсона.

Рисунок 6

Картирование и клонирование гена может привести к стратегиям, снижающим риск заболевания (профилактическая медицина); рекомендации по назначению лекарств на основе генотипа человека (фармакогеномика); процедуры, изменяющие пораженный ген (генная терапия); или наркотики (подробнее)

Как также показано на рисунке 6, картирование и клонирование гена, связанного с заболеванием, открывает путь для разработки множества новых стратегий здравоохранения. На одном конце спектра находятся генетические тесты, предназначенные для выявления людей с повышенным риском заболевания и выявления генотипических различий, которые имеют значение для эффективного лечения. С другой стороны, новые лекарственные препараты и генная терапия, которые специально нацелены на биохимические механизмы, лежащие в основе симптомов болезни, или даже заменяют, манипулируют или дополняют нефункциональные гены функциональными. Действительно, как видно из рисунка 6, мы вступаем в эру молекулярной медицины.

Генетическое тестирование - не новая стратегия здравоохранения. Скрининг новорожденных на такие заболевания, как фенилкетонурия, проводится уже 30 лет во многих штатах. Тем не менее, замечательный прогресс, достигнутый учеными в картировании и клонировании генов болезней человека, открывает перспективу разработки большего количества генетических тестов в будущем. Доступность таких тестов может существенно повлиять на восприятие общественностью конкретного заболевания, а также может изменить структуру помощи, которую люди в затронутых семьях могут искать и получать. Например, идентификация BRCA1и BRCA2гены и демонстрация того, что определенные варианты этих генов связаны с повышенным риском рака груди и яичников, проложили путь к разработке руководящих принципов и протоколов для тестирования людей с семейным анамнезом этих заболеваний. BRCA1, расположенный на длинном плече хромосомы 17, был выделен первым, и на варианты этого гена приходится около 50 процентов всего наследственногорака груди или около 5 процентов всехслучаев рака груди. Варианты BRCA2, расположенные на длинном плече хромосомы 13, по-видимому, составляют от 30 до 40 процентов всего унаследованного рака груди. Варианты этих генов также немного повышают риск развития у мужчин рака груди, простаты или, возможно, других видов рака.

По оценкам ученых, у сотен тысяч женщин в США одна из сотен значительных мутаций уже обнаружена в гене BRCA1. Для женщины с семейным анамнезом рака молочной железы важной информацией может быть информация о том, что она является носителем одного из вариантов BRCA1или BRCA2,связанных с повышенным риском. Если у нее действительно есть один из этих вариантов, она и ее врач могут рассмотреть несколько изменений в ее медицинском обслуживании, например, увеличение частоты медицинских осмотров; внедрение маммографии в более раннем возрасте; и даже профилактическую мастэктомию. В будущем могут появиться лекарства, снижающие риск развития рака груди.

Возможность проверять наличие у людей определенных вариантов генов также меняет способ прописывания и разработки лекарств. Быстро развивающаяся область, известная как фармакогеномика,фокусируется на критических генетических различиях, которые заставляют лекарства работать хорошо у одних людей и хуже или с опасными побочными реакциями у других. Например, исследователи, изучающие болезнь Альцгеймера, обнаружили, что реакция пациентов на медикаментозное лечение может зависеть от того, какой из трех генетических вариантов ApoEГен (аполипопротеин E) несет человек. Аналогичным образом, некоторая вариабельность реакции детей на терапевтические дозы альбутерола, лекарства, используемого для лечения астмы, недавно была связана с генотипическими различиями в бета-2-адренорецепторах. Поскольку агонисты бета-2-адренорецепторов (одним из которых является альбутерол) являются наиболее широко используемыми агентами при лечении астмы, эти результаты могут иметь большое значение для понимания генетических факторов, которые определяют реакцию человека на терапию астмы.

Эксперты предсказывают, что в будущем врачи будут все чаще использовать генетические тесты, чтобы подбирать лекарства в соответствии с химией тела отдельного пациента, чтобы можно было прописать самые безопасные и эффективные лекарства и дозировки. После определения генотипов, определяющих индивидуальную реакцию на определенные лекарства, фармацевтические компании также, вероятно, будут стремиться к разработке новых, высокоспецифичных лекарств и возрождению старых, эффекты которых в прошлом казались слишком непредсказуемыми, чтобы иметь клиническую ценность.

Знание молекулярной структуры генов, связанных с болезнями, также меняет подход исследователей к разработке новых лекарств. Яркий пример - открытие в 1989 году гена, связанного с муковисцидозом (МВ). Исследователи начали изучать функцию нормальных и дефектных белков, чтобы понять биохимические последствия вариантных форм гена и разработать новые стратегии лечения, основанные на этих знаниях. Нормальный белок, называемый CFTR для регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, встроен в мембраны нескольких типов клеток в организме, где он служит каналом, транспортирующим ионы хлора из клеток. У пациентов с МВ, в зависимости от конкретной мутации, которую несет человек, белок CFTR может быть уменьшен или отсутствовать на клеточной мембране.или может присутствовать, но не функционировать должным образом. При некоторых мутациях синтез белка CFTR прерывается, и клетки вообще не производят молекул CFTR.

Хотя все мутации, связанные с МВ, нарушают транспорт хлоридов, последствия для пациентов с различными мутациями различаются. Например, пациенты с мутациями, вызывающими отсутствие или заметно сниженное количество белка CFTR, могут иметь более тяжелое заболевание, чем пациенты с мутациями, в которых присутствует CFTR, но с измененной функцией. Различные мутации также предполагают разные стратегии лечения. Например, наиболее распространенная мутация, связанная с CF (называемая дельта F508), приводит к образованию белковых молекул (называемых дельта F508 CFTR), которые неправильно обрабатываются и преждевременно разрушаются, прежде чем достигнут клеточной мембраны. Это открытие предполагает, что лекарственные препараты, которые могут усилить транспорт дефектного белка дельта F508 к клеточной мембране или предотвратить его деградацию, могут дать важные преимущества для пациентов с дельта F508 CFTR.

Наконец, идентификация, клонирование и секвенирование гена, связанного с заболеванием, может открыть дверь к разработке стратегий лечения заболевания с использованием инструкций, закодированных в самом гене. В совокупности именуемые генной терапиейэти стратегии обычно включают добавление копии нормального варианта гена, связанного с заболеванием, в клетки пациента. Наиболее известными примерами этого типа генной терапии являются случаи, когда исследователи используют вектор для введения нормального варианта гена, связанного с заболеванием, в клетки пациента, а затем возвращают эти клетки в организм пациента, чтобы обеспечить функцию, которой не хватало. Эта стратегия была впервые использована в начале 1990-х годов для введения нормального аллеля гена аденозиндезаминазы (ADA) в тело маленькой девочки, родившейся с дефицитом ADA. При этом заболевании аномальный вариант гена ADA не может производить аденозиндезаминазу, белок, необходимый для правильного функционирования Т-лимфоцитов.

Хотя исследователи продолжают совершенствовать этот общий подход к генной терапии, они также разрабатывают новые подходы. Например, ученые надеются, что одна очень новая стратегия, называемая химеропластикой, однажды может быть использована для фактического исправлениягенетических дефектов, включающих только одно изменение основы. В химерапластике используются специально синтезированные молекулы, которые создают пары оснований с ДНК пациента и стимулируют нормальные механизмы восстановления ДНК клетки, чтобы удалить неправильное основание и заменить правильное. На данный момент химерапластика все еще находится на ранней стадии разработки, и первые клинические испытания вот-вот начнутся.

Еще один подход к генной терапии включает обеспечение новых или измененных функций клетки посредством введения новой генетической информации. Например, недавние эксперименты продемонстрировали, что в тщательно контролируемых экспериментальных условиях возможно ввести генетическую информацию в раковые клетки, которые изменят их метаболизм, так что они совершат самоубийство при воздействии обычно безобидного триггера окружающей среды. Исследователи также проводят аналогичные эксперименты, чтобы изучить возможность внесения генетических изменений в клетки, которые сделают их невосприимчивыми к инфекции ВИЧ. Хотя это исследование в настоящее время проводится только на нечеловеческих приматах, в конечном итоге оно может принести пользу пациентам, инфицированным ВИЧ.

Как показано на рисунке 6, проект «Геном человека» (HGP) значительно ускорил темпы открытия человеческих генов и разработки новых стратегий здравоохранения, основанных на знании структуры и функции гена. Новые знания и технологии, появляющиеся в результате исследований, связанных с HGP, также снижают стоимость поиска человеческих генов. Например, поиск гена, связанного с муковисцидозом, который закончился в 1989 году, до создания HGP, потребовал более восьми лет и 50 миллионов долларов. В отличие от этого, найти ген, связанный с менделевским расстройством, сейчас можно менее чем за год при затратах примерно 100000 долларов.

В последние несколько лет исследований генетической изменчивости человека также наблюдался постепенный переход от основного внимания к генам, связанным с моногенными нарушениями, которые относительно редко встречаются в человеческой популяции, к усилению внимания к генам, связанным с многофакторными заболеваниями. Поскольку эти заболевания не редкость, можно ожидать, что эта работа затронет гораздо больше людей. Понимание генетических и экологических основ этих многофакторных заболеваний также приведет к расширению тестирования и разработке новых вмешательств, которые, вероятно, окажут огромное влияние на медицинскую практику в следующем столетии.

Генетика, этика и общество

Каковы последствия использования наших растущих знаний о генетической изменчивости человека для улучшения личного и общественного здоровья? Как отмечалось ранее, быстрые темпы открытия генетических факторов болезни улучшили нашу способность прогнозировать риск заболевания у бессимптомных людей. Мы узнали, как предотвратить проявления некоторых из этих болезней, и мы развиваем способность лечить другие.

Тем не менее, многое остается неизвестным о преимуществах и рисках понимания генетической изменчивости человека на молекулярном уровне. Хотя эта информация может значительно улучшить здоровье человека, создатели HGP осознали, что она также поднимет ряд сложных этических, правовых и социальных вопросов. Таким образом, в 1990 году они учредили программу «Этические, правовые и социальные последствия» (ELSI), чтобы предвидеть и решать этические, правовые и социальные проблемы, возникающие в результате генетических исследований человека. Эта программа, возможно, больше, чем любая другая, привлекла внимание общественности, а также внимание педагогов к растущей важности подготовки граждан к пониманию и внесению вклада в продолжающийся общественный диалог, связанный с достижениями в генетике.

Этика- это изучение правильного и неправильного, хорошего и плохого. Это связано с действиями и характером отдельных лиц, семей, сообществ, институтов и обществ. За последние два с половиной тысячелетия западная философия разработала множество мощных методов и надежный набор концепций и технических терминов для изучения и обсуждения этической жизни. Вообще говоря, мы применяем термины «правильно» и «хорошо» к тем действиям и качествам, которые служат интересам отдельных лиц, семей, сообществ, институтов и общества. Здесь «интерес» относится к доле или участию участника в ситуации. Термины «неправильный» или «плохой» применимы к тем действиям и качествам, которые ущемляют интересы.

Этические соображения сложны, многогранны и вызывают множество вопросов. Часто есть конкурирующие, хорошо аргументированные ответы на вопросы о том, что правильно и неправильно, что хорошо и что плохо, о поведении или действиях человека или группы. Обычно все эти ответы связаны с апелляциями к ценностям. значениеэто то, что имеет значение или ценность в данной ситуации. Одно из захватывающих событий, свидетелем которых является любое обсуждение этики, - это различные способы, с помощью которых участники приписывают ценности вещам, людям и положениям дел. Примеры ценностей, к которым студенты могут обратиться в дискуссии об этике, включают автономию, свободу, неприкосновенность частной жизни, неприкосновенность жизни, религию, защиту другого от вреда, продвижение блага других, справедливость, справедливость, отношения, научные знания и технический прогресс.

Признание сложной, многогранной природы этических дискуссий не означает, что «все идет». Эксперты в целом сходятся во мнении о следующих чертах этики. Во-первых, этика - это процесс рационального исследования. Это предполагает постановку четко сформулированных вопросов и поиск аргументированных ответов на эти вопросы. Например, мы можем задавать вопросы о праве человека на неприкосновенность частной жизни в отношении личной генетической информации; мы также можем задать вопросы о целесообразности конкретного использования генной терапии. Обоснованные ответы на такие вопросы являются аргументами. Таким образом, этический анализ и аргументация являются результатом успешного этического исследования.

Во-вторых, этика требует прочного информационного основания и строгой интерпретации этой информации. Например, нужно хорошо разбираться в биологии, чтобы оценить недавнее решение исландского правительства создать базу данных, которая будет содержать обширную генетическую и медицинскую информацию о гражданах страны. Также необходимы научные знания для обсуждения этики генетического скрининга или генной терапии зародышевой линии. Этика не является строго теоретической дисциплиной, но имеет жизненно важное значение для практических вопросов.

В-третьих, обсуждение этических проблем часто приводит к поиску очень разных ответов на вопросы о том, что правильно, а что неправильно, что хорошо и что плохо. Это особенно верно в таком обществе, как наше, которое характеризуется разнообразием взглядов и ценностей. Рассмотрим, например, вопрос о том, следует ли проверять подростков на генетические заболевания с поздним началом. Центры генетического тестирования обычно не проводят генетические тесты на болезнь Хантингтона (БХ) у бессимптомных пациентов в возрасте до 18 лет. Причина в том, что состояние проявляется в более позднем возрасте, и в настоящее время лечение недоступно. Следовательно, нет никакой немедленной пользы для физического здоровья несовершеннолетнего от конкретного диагноза, основанного на генетическом тестировании. Кроме того,есть опасения по поводу психологических последствий осознания того, что в дальнейшем в жизни человек попадет в изнурительное, опасное для жизни состояние. Подростки могут подождать, пока они станут взрослыми, чтобы решить, что и когда они хотели бы знать. В ответ некоторые утверждают, что многие подростки и маленькие дети действительно обладают достаточной автономией в согласии и принятии решений и, возможно, желают знать свое будущее. Другие утверждают, что родители должны иметь право на тестирование своих детей, потому что родители принимают многие другие медицинские решения от имени своих детей. Этот пример показывает, как этические инструменты могут внести ясность и строгость в дискуссии, затрагивающие ценности.некоторые утверждают, что многие подростки и маленькие дети действительно обладают достаточной автономией в согласии и принятии решений и, возможно, желают знать свое будущее. Другие утверждают, что родители должны иметь право на тестирование своих детей, потому что родители принимают многие другие медицинские решения от имени своих детей. Этот пример показывает, как этические инструменты могут внести ясность и строгость в дискуссии, затрагивающие ценности.некоторые утверждают, что многие подростки и маленькие дети действительно обладают достаточной автономией в согласии и принятии решений и, возможно, желают знать свое будущее. Другие утверждают, что родители должны иметь право на тестирование своих детей, потому что родители принимают многие другие медицинские решения от имени своих детей. Этот пример показывает, как этические инструменты могут внести ясность и строгость в дискуссии, затрагивающие ценности.

Одна из целей этого модуля - помочь студентам понять, как понимание науки может помочь отдельным людям и обществу принимать обоснованные решения по вопросам, связанным с генетикой и здоровьем. Мероприятие 5, Принятие решений в условиях неопределенности, представляет студентам случай женщины, которая обеспокоена тем, что у нее может быть измененный ген, который предрасполагает ее к раку груди и яичников. Женщине предстоит принять множество решений, которые учитываются и студентами. Таким образом, основное внимание в Деятельности 5 уделяется пруденциальному принятию решений, которое включает в себя способность избежать ненужного риска, когда нет уверенности в том, произойдет ли событие на самом деле. Выполняя задание, учащиеся понимают, что неопределенность часто присуща вопросам, связанным с генетикой и здоровьем, потому что наши знания в области генетики неполны и постоянно меняются. Кроме того, учащиеся видят, что принимать решения о неопределенном будущем сложно. Проще говоря, студенты должны спросить себя: «Насколько плох результат и насколько вероятно, что он произойдет?» Когда проблемы взвешены, возможны разные результаты,в зависимости от оценки вероятности происшествия и от того, какое бремя возлагается на риск.

Ясно, что наука и этика играют важную роль, помогая людям делать выбор в отношении индивидуального и общественного здоровья. Наука предоставляет доказательства, которые могут помочь нам понять и лечить человеческие болезни, болезни, уродства и дисфункции. А этика обеспечивает основу для определения и уточнения ценностей и выбора, вытекающего из этих ценностей. Но отношения между научной информацией и человеческим выбором, а также между выбором и поведением не являются однозначными. Другими словами, человеческий выбор позволяет людям делать выбор в пользу здравого знания, а выбор не требует действий.

Тем не менее, отрицать утверждения науки становится все труднее. Нам постоянно предоставляется большой объем актуальных научных и медицинских знаний, которые общедоступны. Как следствие, мы можем думать о взаимосвязях между знаниями, выбором, поведением и человеческим благополучием следующим образом:

Одна из целей этого модуля - побудить студентов думать об этих отношениях сейчас и по мере взросления.